유전과 유전자 검사
말판증후군의 원인 유전자인 피브릴린은 접착제와 같은 역할을 하여 우리 몸의 각 부분이 결합, 유지되도록 도와줍니다. 상염색체인 우성 유전 양상의 말판증후군은 50%의 유전확률을 보이며, 유전자 검사를 통해 피브릴린의 돌연변이 유무를 확인 할 수 있습니다. 또한 임신시에 융모막 또는 양수검사를 통해 산전진단도 가능합니다.
말판증후군의 원인 유전자는 무엇인가요?
1. 유전자
말판증후군의 원인 유전자는 피브릴린 1 (fibrilin 1; 공식 유전자 표기로는 FBN1)이며, 15번 염색체의 장완(15q21.1)에 위치하고 있습니다. 이 유전자는 피브릴린 1 이라는 단백질을 만드는데, 이 단백질은 세포의 외부에 존재하는 미세한 섬유(microfibril)의 일종으로 주로 엘라스틴(elastin)과 같은 탄력섬유가 형성될 때 뼈대를 형성하는 등의 기능을 담당한다고 알려져 있습니다.
현재까지 전형적인 말판증후군에서는 피브릴린 1 유전자 이외의 다른 원인 유전자는 없는 것으로 알려져 있습니다. 단, 임상적으로 말판증후군과 유사하지만 진단기준에는 맞지 않아 다른 질환으로 분류되는 루이스-디에즈 증후군(LoeysDietz syndrome)의 원인 유전자로 TGFBR1과 TGFBR2가 최근 밝혀졌습니다.
2. 유전자의 기능
피브릴린 1 유전자는 피브릴린 1 단백질을 만드는데, 이 단백질은 세포의 외부에 존재하는 미세한 섬유(microfibril)의 일종으로 주로 엘라스틴(elastin)과 같은 탄력섬유가 형성될 때 뼈대를 형성하는 등의 기능을 담당한다고 알려져 있고, 최근에는 TGF-beta라는 물질의 저장소 역할도 수행한다는 것이 밝혀져 있습니다.
3. 유전자의 구조
피브릴린 1 유전자는 234,000개 이상의 염기로 구성된 매우 큰 유전자로서 65개의 엑손(exon; 유전자 염기서열 중 단백질을 만드는데 직접 이용이 되는 부위)을 가지고 있습니다.
4. 유전자 돌연변이
피브릴린 1 유전자에서 말판증후군의 원인으로 확인된 돌연변이는 지금까지 약 600개 이상이 알려져 있습니다. 이러한 많은 수의 돌연변이는 피브릴린 1 유전자에 골고루 분포하고 있으며 가족들마다 특이적인 돌연변이를 가지고 있습니다.
말판증후군의 유전양상은 어떠한가요?
1. 유전양상
말판증후군은 상염색체 우성 유전 양상을 보입니다. 즉, 부모 중 한 사람이 말판증후군을 가지고 있을 경우 자녀에서는 남자와 여자의 구분 없이 50%의 확률로 유전될 수 있습니다. 그러나, 부모가 말판증후군이 아닌 경우에도 우연히 발생한 피브릴린 1 유전자의 돌연변이에 의해 자녀에서는 말판증후군이 생길 수 있습니다.
2. 가족 위험도
■ 부모
일반적으로 말판증후군으로 진단 받은 사람의 약 75%는 부모 중 한 사람이 말판증후군을 가지고 있고, 나머지 25% 정도는 새로운 돌연변이에 의해 발생하는 것입니다. 따라서, 말판증후군으로 진단 받은 환자의 부모의 경우 동일한 질환을 가지고 있지 않은지 검사를 받을 필요가 있습니다.
■ 형제
말판증후군 환자의 형제가 동일한 질환을 가질 확률은 부모가 말판증후군을 가지고 있는지, 없는지에 따라 크게 차이가 납니다. 예를 들어, 말판증후군 환자의 부모가 말판증후군을 가지고 있을 경우에는 형제가 동일한 질환을 가질 확률은 50%이지만, 부모가 말판증후군의 증상이 없고 유전자 검사에서도 이상이 없을 경우에는 형제에서 말판증후군이 발생할 가능성은 낮습니다.
■ 자녀
말판증후군 환자의 자녀가 동일한 질환을 가질 확률은 아들과 딸에 상관없이 50%입니다.
■ 친척
가계 내에서 말판증후군 환자가 1명이라도 진단이 되었을 경우 친척들에서 동일한 질환을 가질 수 있는데, 친척 관계에 따라 다양하므로 가족력 등을 고려하여 발생 가능성을 추정할 수 있습니다.
말판증후군의 유전자 검사란 무엇인가요?
1. 유전자 검사의 목적
유전자 검사는 말판증후군의 진단 뿐만 아니라 증상이 아직 나타나지 않은 가족의 증상 발현 전 진단에 큰 도움을 줄 수 있습니다. 말판증후군은 매우 다양한 증상이 나타날 수 있으며, 거의 증상이 없는 경우도 있습니다. 따라서, 증상이 있는 환자에서 정확한 원인 돌연변이를 찾았을 경우 증상이 없거나 확실치 않은 부모와 형제 및 자녀에서 동일한 돌연변이를 가지고 있는지 확인함으로써 증상 발현 전에 미리 적절한 예방을 할 수 있습니다. 또한, 가족 중 한 명에서 원인 돌연변이를 찾고 나면 그 가족의 모든 환자는 동일한 돌연변이를 가지고 있기 때문에 산전 진단이 필요한 경우 그 돌연변이만 확인하면 됩니다.
2. 유전자 검사의 방법
돌연변이 분석 검사는 말판증후군의 원인 유전자인 피브릴린 1 유전자를 직접 검사하여 돌연변이를 확인하는 방법입니다. 이 방법에는 선별검사(screening)를 통해 돌연변이가 의심되는 부위를 찾은 다음 그 부위에 대해서만 직접염기서열분석을 시행하는 방법과 모든 염기서열을 직접염기서열분석법으로 확인하는 방법이 있습니다. 일반적으로 선별검사법을 이용할 경우 말판증후군 환자 중 약 70% 정도에서 돌연변이가 확인되며, 직접염기서열분석법을 이용할 경우는 이보다 더 많은 경우에서 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 삼성서울병원 진단검사의학과 유전검사실에서는 피브릴린 1 유전자의 모든 염기서열을 직접염기서열분석법으로 확인하는 방법을 사용하고 있습니다.
3. 유전자 검사의 한계
■ 말판증후군은 돌연변이의 종류가 매우 다양하며, 돌연변이의 종류가 질환의 심한 정도와는 관련이 없습니다.따라서, 동일한 돌연변이를 가지고 있는 가족이라도 비교적 가벼운 증상만 가진 경우도 있고 매우 심한 증상을 가진 경우도 있을 수 있습니다.
■ 또한, 유전자 검사를 통해 발견한 유전자의 이상이 돌연변이(mutation)가 아니라 정상인에서도 발견되는 다형성
(polymorphism)인 경우도 있으므로 결과 해석이 어려울 수도 있습니다.
4. 산전진단
부모 중 한 명이 말판증후군일 경우 태어날 자녀가 같은 질환을 가질 확률은 50%이며, 말판증후군은 생명윤리 및 안전에 관한 법률에서 정하고 있는 태아에 대한 검사가 가능한 질환입니다. 따라서, 부모 중 한 사람이 말판증후군으로 진단 받았거나 가족 중 말판증후군으로 진단 받은 분이 있을 경우 임신 중에 산전진단을 할 수 있습니다.
단, 산전진단은 유전자검사를 시행하여 원인 돌연변이가 확인된 가족에서만 가능합니다.
산전진단 방법은 융모막 검사나 양수검사를 통해 얻은 태아 세포에서 동일한 돌연변이가 있는지 확인하게 됩니다.
융모막 검사는 임신 10-12주에 시행할 수 있어서 조기에 결과를 확인할 수 있지만 검사가 까다롭고 태아의 위험도가 양수검사에 비해서는 높은 반면, 양수검사는 임신16-18주에 시행하게 됩니다.
산전진단을 할 경우에는 산전진단의 필요성과, 위험 및 결과 해석 방법 등 모든 과정에 대해 반드시 의료진과 충분한 상담을 통해 시행 여부를 결정해야 합니다.
5. 삼성서울병원 현황
현재 삼성서울병원 심장혈관센터 말판센터와 진단검사 의학과에서는 직접염기서열분석법을 이용하여 유전자 검사를 시행하고 있고, 검사 시행 및 결과 해석, 질병 위험도 및 산전진단 등과 관련된 유전상담을 시행하고 있습니다.
검사에 관한 문의는 심장혈관센터 또는 진단검사의학과 유전검사실 홈페이지를 참조할 수 있습니다.