로이-디에츠 증후군 (Loeys-Dietz syndrome: LDS) : 말판증후군과 유사한 새로운 유전성 질환
김 덕 경 (삼성서울병원 순환기내과 교수)
서 론
LDS는 최근 밝혀진 결체조직 질환으로 심혈관계를 포함한 다양한 장기의 이상을 가져오는 유전 질환이다. 임상 소견이 말판증후군와 유사하여 말판증후군으로 오진되는 경우가 흔하다. LDS는 2005년 처음 발견되었는데 벨기에 유전학자인 Bart Loeys와 미국의 말판증후군 연구의 대가인 Harry Dietz의 이름을 따라 명명 되었다. 말판증후군보다 심혈관계 합병증의 위험이 높아 조기 수술을 포함한 보다 더 적극적인 치료를 요하므로 전문가에 의한 정확한 진단이 필수적이다.
LDS의 임상소견과 진단
3대 중요 소견: 이 질환의 특정적인 소견은 다음과 같다.
i. 동맥 확장 (대동맥류)과 매우 꼬불꼬불한 동맥(그림 1, 그림 2)
ii. 양미간 확장 (눈과 눈 사이가 벌어짐)
iii. 두개순파열 (언청이)과 목젖의 갈라짐(그림 3)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
.jpg)
LDS type I과 type II
위의 전형적인 소견을 갖는 경우가 type I이며, 양미간 확장이나 두개순파열, 목젖의 갈라짐과 같은 안명 기형이 없이 피부의 이상 (피멍이 잘듬, 얇은 피부, 흉터가 많이 남음 등)을 동반하는 경우를 type II로 정의하고 type II는 다른 결체조직의 유전질환인 엘러씨-단로스씨 증후군 제IV형(Ehlers-Danlos syndrome type IV)와 유사하다. Type I이 전체 환자의 75%를 차지한다.
심혈관계
대동맥과 대동맥에서 나가는 분지의 동맥들이 매우 휘어져 있거나 꼬불꼬불하다. 특히 뇌로 가는 혈관이 매우 꼬부라져 있어 특징적인 소견을 보인다(그림 2). 대동맥과 말초 동맥이 늘어나 동맥류가 생기거나 혈관벽이 찢어지는 대동맥박리가 발생하며, 가장 잘 일어나는 부위는 상행대동맥의 대동맥궁이다. 대동맥판 폐쇄부전증, 승모판막 폐쇄부전증과 같은 판막질환, 심방중격결손증, 동맥관개존증, 심실중격결손증과 같은 선천성심기형이 동반될 수 있다.
안과계
말판증후군과 달리 수정체 탈구가 일어나지 않음이 이 병의 중요 감별점이다.
뇌와 얼굴
뇌의 두개골 발달에 이상이 있어 두개골이 비대칭인 짱구가 흔하다. 위에 서술한 안면 기형 (양미간 확장, 두개순파열, 목젖의 갈라짐)이 동반 된다. 목젖은 완전히 둘로 갈라지거나, 가운데가 갈라지는 듯한 흔적만 보이는 경우, 목젖이 갈라지지 않고 넓은 경우 등 다양한 소견을 보인다.
근골격계
말판증후군과 유사한 소견을 보인다. 손가락, 발가락이 길고, 관절이 유연하며, 가슴기형 (오목 가슴, 볼록 가슴), 척추측만증, 척추후만증, 척추전위증, 경추 불안전성 등을 동반할 수 있다. 말판증후군과 달리 키가 크지 않고 손발이 길지 않은 것도 말판증군과의 감별점이다.
임신의 합병증
임신에 따른 합병증의 발생이 말판증후군보다 높아 자궁 파열, 회음부의 손상, 동맥 파열 등이 동반될 수 있다.
LDS의 유전자 진단
TGF-beta (transforming growth factor beta)라는 성장인자 단백의 수용체 (TGF beta receptor
TGFBR)의 돌연변이에 의하여 발생한다. TGBR에는 1형과 2형 (TGFBR1, TGFBR2)가 있으며 약 1/3의 환자에서는 TGFBR1의 돌연변이, 약 2/3의 환자에서는 TGFBR2 돌연변이가 발견된다. TGFBR1과 TGFBR2의 돌연변이 간에 임상적인 차이는 없다. LDS type I과 type II 모두에서 TGFBR1 또는 TGFBR2의 돌연변이가 발견된다.
TFGBR의 돌연변이에 의하여 TGFB 수용체의 기능상실이 일어나나, 실제 환자의 조직에서는 TGF-beta 신호계가 항진되어 있으며 그 기전은 아직 불분명하다.
유전양상
A. 약 75%의 환자에서는 부모의 돌연변이 없이 환자에게 첫 돌연변이가 발생하며, 25%의 환자는 부모로부터 유전된다. 즉, 부모가 LDS가 아니더라도 환자에게 처음으로 우연히 발생한 돌연변이가 발생하여 자녀에게서 처음으로 LDS가 생길 수 있다.
B. LDS는 상염색체 유성 유전 양상을 보인다. 즉, 부모 중 한 사람이 LDS를 가지고 있을 경우 자녀에서는 남자와 여자의 구분 없이 50%의 확률로 유전된다.
C. LDS의 유전자 검사: 유전자 검사는 LDS의 확정 진단 뿐 아니라 증상이 아직 나타나지 않은 가족의 증상 발현 전 진단에 도움을 줄 수 있다. 또한 LDS는 말판증후군과 유사하나 예후가 나빠 더 적극적인 치료가 요구되므로 임상양상에 의한 감별진단이 불분명할 경우 감별진단을 위한 유전자 검사가 필수적이다.
LDS와 말판증후군의 차이점
위에 열거한 바와 같이 LDS는 말판증후군과 유사하나 몇 가지 특징적인 차이를 갖고 있다
A. 수정체 탈구가 발생하지 않는다.
B. 일반적으로 키가 크지 않고 손발이 길지 않다. 말판증후군과 마찬가지로 손가락, 발가락은 길다.
C. 대동맥이 많이 휘어져 있고, 동맥이 꼬불꼬불하다. 특히 대동맥에서 뇌로 가는 혈관들, 즉 경동맥과 척추동맥이 매우 꼬불거리는 주행을 보인다.
D. 말판증후군과 달리 두부, 안면 기형이 동반된다.
E. 말판증후군과 달리 지능 발달의 이상을 동반할 수 있다.
F. 말판증후군보다 빨리 진행하며 예후가 나쁘다. 대동맥이 덜 늘어난 상태에서 찢어 진다. 따라서 말판증후군보다 조기 수술이 요구된다.
검사
A. 심장초음파 검사, CT 또는 MRI 혈관조영술 (머리부터 골반까지를 포함하여 촬영한다.): 심장초음파 검사는 매 1년 마다 실시하며, 상행대동맥의 확장이 수술 적응증에 다가 오거나 빨리 진행하면 매6개월 마다 시행한다. CT를 자주 찍어야 할 경우는 x-ray 조사량에 따른 위험성을 감소시키기 위하여 MRI를 촬영한다.
B. 두개골, 척추 사진
C. 안과, 이비인후과 검사
심혈관계의 수술
A. 말판증후군에 비하여 대동맥이 덜 늘어나도 더 잘 찢어지므로 수술을 조기에 해준다. 대동맥수술의 적응증은 <표 1>과 같고 성인의 경우 대체적으로 말판증후군보다 하행대동맥을 제외하고는 1 cm 덜 늘어나도 예방목적의 수술을 시행한다.
B. 상행대동맥 수술 시 대동맥판보존수술을 일차적으로 고려 한다.
C. 수술 성적은 말판증후군과 차이가 없는 것으로 생각된다.
<표 1> 대동맥 수술의 적응증
| 소아 | 성인 |
|---|---|
|
심한 두개부/안면기형이 동반된 경우 - 대동맥궁 Z-score* >3.0 또는 급격한 확장 (>0.5 cm/년) 환자의 성장을 고려하여 annulus의 크기가 1.8 cm가 될 때까지 최대한 수술을 늦춘다.
경미한 두개부/안면기형이 동반된 경우
- 대동맥궁 Z-score >4.0 또는 급격한 확장 (0.5 cm/년) 다른 대동맥 부위나 말초동맥이 현저히 늘어나거나 급격히 확장하는 경우
|
대동맥 - 대동맥궁 >4.0 cm 또는 급격한 확장 (>0.5 cm/년)
- 하행대동맥 >5.0 cm 또는 급격한 확장 (>0.5 cm/년) - 복부대동맥 >4.0 cm 또는 급격한 확장 (>0.5 cm/년) 현저히 늘어나 있거나 급격히 확장하는 말초동맥 |
약물 요법
LDS 환자를 대상으로 한 약물치료 연구는 드물어 말판증후군에 준하여 일차적으로 심장 박동수를 감소시키는 베타차단제 (아테놀롤; 테놀민)를 치료한다. 말판증후군과 동일하게 로잘탄 같은 안지오텐신 수용체 차단제군이 유용할 것으로 생각되나 이에 대한 연구는 아직 없다.
임신
LDS 환자는 임신이 가능하나 위에 언급한 바와 같이 임신에 따른 합병증이 증가 되므로 이에 대한 주의와 필요 시 제왕절개를 하여 분만을 하도록 한다.
결 론
LDS은 최근 새로이 밝혀진 유전질환으로 임상양상이 말판증후군과 유사하나 서로 다른 유전자의 돌연변이에 의하여 발생한다. 대동맥의 확장이나 박리가 말판증후군보다 빨리 진행하고 예후가 나빠 말판증후군보다 좀 더 빨리 예방목적의 대동맥수술이 요구되므로 전문가에 의한 정확한 진단과 치료가 필수적인 질환이다.